L'ambiente migliore dove definire il concetto di sistema di coordinate è proprio quello dato da una varietà differenziabile.

Una varietà differenziabile è sostanzialmente uno spazio che localmente si può identificare con Rⁿ; più precisamente, una varietà differenziabile è uno spazio che può essere ricoperto da insiemi U_i per ognuno dei quali esiste una identificazione f_i: U_i --> Rⁿ.

L'identificazione f_i è proprio un sistema di coordinate, ovvero, un modo di assegnare in maniera biunivoca a ogni punto di U_i una ennupla di numeri reali.

Un caso particolare è quello dello spazio affine euclideo, quello della geometria analitica reale per intenderci, in cui esistono sistemi di coordinate globali (cioè ne basta uno per tutto lo spazio), ed esistono inoltre sistemi di coordinate adattati alla geometria dello spazio; questi sono i sistemi di coordinate cartesiani che conosciamo dalla scuola media.

Come vediamo, queste nozioni sono del tutto interne alla matematica.

La nozione di sistema di riferimento invece fa parte della fisica, più precisamente della cinematica. In fisica classica si assume l'esistenza di uno spazio assoluto V₃, che è uno spazio affine (non vettoriale) tridimensionale, e del tempo assoluto, che può anch'esso essere pensato come uno spazio affine, di dimensione 1.

Ha senso adesso pensare a sistemi di coordinate cartesiani che si muovano al passare del tempo.

Possiamo dire che due sistemi di coordinate cartesiane sono in relazione fra di loro se sono in quiete relativa, ovvero, se i punti in quiete in uno dei sistemi di coordinate appaiono in quiete anche nell'altro.

Un sistema di riferimento è una classe di equivalenza di sistemi di coordinate rispetto a questa relazione. Come si vede, a un sistema di riferimento corrispondono un'infinità di sistemi di coordinate, tutti in quiete fra loro (e ottenibili l'uno dall'altro mediante l'azione di un elemento del gruppo euclideo).

In fisica classica si procede poi a caratterizzare in qualche modo una classe di sistemi di riferimento privilegiati, che sono detti inerziali. Il moto relativo di due sistemi di riferimento inerziali è sempre un moto rettilineo uniforme. Il contenuto della relatività galileiana è che la descrizione del moto dei sistemi meccanici è indipendente dalla scelta del sistema di riferimento inerziale. In un sistema di riferimento non inerziale (un sistema di riferimento che si muove rispetto a un qualunque sistema di riferimento inerziale di moto non rettilineo uniforme) la descrizione della meccanica è invece diversa (richiede infatti l'utilizzo delle cosiddette forze apparenti o fittizie).

Questa è solo una possibilità: in relatività generale, per esempio, si assume l'equivalenza, dal punto di vista della descrizione della fisica dei sistemi, di tutti i sistemi di riferimento, inerziali o no.

Il fatto che le leggi della fisica debbano essere scritte in maniera indipendente dalla scelta delle coordinate è un'altra questione, che non ha a che fare con la relatività delle teorie fisiche, ma solo con il fatto che tali leggi devono essere scritte in termini di oggetti aventi significato intrinseco, non dipendenti dal sistema di coordinate.