Il vaccino contro il morbo di Alzheimer ha una storia piuttosto recente, inaugurata dagli studi di un'azienda farmaceutica californiana, la Elan, che ha cominciato a studiare una possibile terapia immunitaria su topi geneticamente modificati (PD-APP) affinché a sei settimane di vita sviluppassero la malattia.

Le prime speranze nascono nel luglio del '99. Il ruolo centrale nella neuropatologia del morbo di Alzheimer è attribuito al peptide beta-amiloide: una mutazione nel gene che codifica per la proteina precursore dell'amiloide (APP) determina un aumento della produzione del peptide. I topi transgenici, impiegati in tutte le sperimentazioni sovra-esprimono il precursore mutante e progressivamente sviluppano i caratteri della malattia.

Topi PD-APP: dall’alto verso il basso: placche, neuriti distrofici e astrocitosi reattiva.

Questi topi sono stati immunizzati con il peptide beta-amiloide, in particolare contro la sua porzione beta A 42. I risultati (pubblicati da Schenk su Nature, 1999; 400: 173 e seg) sono stati eclatanti. L'immunizzazione previene la formazione delle placche, mentre negli animali più vecchi riduce la progressione delle neuropatologie.

Risultati (Shenk, 1999): netta riduzione delle placche, graduale scomparsa dei neuriti distrofici e nettissima riduzione dell’astrocitosi reattiva

A fronte di tali dati, si impone la sperimentazione sull’uomo. Si avviano repentinamente negli USA degli studi di fase I . La sperimentazione condotta da Elan Pharmaceuticals dimostra che il vaccino è ben tollerato e non ha rischi evidenti di sicurezza. La sicurezza è stata testata su topi, cavie, conigli e scimmie rhesus senza riscontrare problemi. Gli anticorpi che sembrano oltrepassare la barriera emato-cefalica marcano le placche per renderle riconoscibili alle cellule microglia (con funzioni simili ai macrofagi, cioè degli induttori di reazioni immunitarie nell’encefalo), con risultati che tendono a dimostrare una netta riduzione dell’amiloide. Inoltre, sempre sui topi transgenici, i ricercatori dimostrano che i topi vaccinati non mostravano anomali di comportamento, che erano invece presenti nei topi transgenici (PD-APP), che rappresentavano il modello della Malattia di Alzheimer. Ciò dava risultati interessanti, tenendo conto del ruolo fondamentale dei disturbi comportamentali nella Malattia di Alzheimer.

Il risultato della ricerca, iniziata nel 1999, è l'AN-1792, una sigla con cui la Elan Pharmaceutical chiama il potenziale vaccino.
L'immunoterapia viene autorizzata dalla Food and Drug Administration al fine di verificare la tollerabilità e la sicurezza in pazienti con Alzheimer moderato o leggero, la fase II e III partirà alla fine del 2001. Secondo i programmi il lancio del farmaco avverrà nel 2005. Il preparato contiene beta-amiloide 42, la forma mutante della proteina che compare nelle placche dei malati. Negli USA i risultati sono incoraggianti. Una ricerca americana scopre come agisce il vaccino. Il complesso beta-amiloide supera la barriera ematoencefalica, grazie a un recettoreIl successo dell'immunizzazione potrebbe quindi dipendere dai livelli di beta-amiloide in circolazione che rimangono bassi nei pazienti alzheimeriani rispetto ai topi transgenici malati dopo la vaccinazione.

Possibile spiegazione dell’efficacia del vaccino

Dopo i risultati degli USA, anche l’Europa dà l’avvio alla sperimentazione, ma questa volta i risultati sono veramente deludenti: il protocollo di sperimentazione viene sospeso perché in Francia 4 pazienti su 97 trattati, nel corso del trial di Fase II, hanno sviluppato seri effetti collaterali, per la precisione sintomi di infiammazione nel sistema nervoso centrale causata da un'infezione virale aspecifica del liquido cerebrospinale. Entro la fine di febbraio altri 11 pazienti svilupperanno gli stessi sintomi.

Una delle pazienti descritte, era una delle 30 persone che avevano sviluppato una meningoencefalite particolarmente grave dopo trattamento con il vaccino. Si trattava di una donna di 72 anni con una storia di 5 anni di Malattia di Alzheimer. La paziente era stata arruolata nello studio di immunizzazione contro beta-amiloide 1-42 e aveva ricevuto la prima dose di vaccino alla quale non manifestò alcuna reazione. L'immunizzazione fu ripetuta a 1, 3 e 6 mesi, senza effetti collaterali. A 9 mesi dall'arruolamento ricevette una nuova dose. A 4 settimane da quest'ultima iniezione il suo punteggio al MMSE era di 23, invariato rispetto a quello all'arruolamento.

Dopo 2 settimane la paziente sviluppo' malessere, sonnolenza, postura instabile e febbre e, trascorse altre 2 settimane, era deteriorata al punto che il suo MMSE non era piu' valutabile. La paziente mori' dopo un anno senza aver mai recuperato la propria condizione. Dal punto di vista neuropatologico il caso presentava alcune caratteristiche peculiari, tra cui aree della neocorteccia con poche placche rispetto a quanto generalmente osservato in pazienti di questo tipo. Nelle aree nelle quali non vi erano placche erano presenti gomitoli neurofibrillari e angiopatia amiloide, ma non neuriti distrofici e aggregati di astrociti, come di solito si osserva in prossimita' delle placche amiloidee. In alcune delle regioni libere da placche si notava immunoreattivita' per beta-amiloide a livello della microglia. Era presente un quadro compatibile con una meningoencefalite, con la sostanza bianca pesantemente infiltrata da macrofagi. L’ipotesi fatta è stata che in Europa vi fosse stato un impiego di un adiuvante (cioè di una base al vaccino) diverso, e più reattivo, rispetto a quello impiegato negli USA.

Nell’ottobre del 2002, si hanno ulteriori sviluppi sulla comprensione dell’azione del vaccino anti AD. Analisi immunoistochimiche mostrano che gli anticorpi indotti non reagiscono né con il precursore della proteina né con la beta-amiloide in forma libera, circolante; il vacino andrebbe ad agire verso le forme di aggregati di placche e di depositi diffusi. Si ipotizza inoltre che nel modello sperimentale, i benefici dell'immunizzazione possono derivare da anticorpi selettivamente diretti contro porzioni della proteina (residuo 4-10). Questi anticorpi inibiscono sia la fibrillogenesi (processo che dà inizio alla formazione delle placche) sia la citotossicità della beta-amiloide.

Successivamente, alcuni ricercatori dell’Istituto metropolitano di neuroscienze di Tokyo hanno sviluppato un nuovo vaccino a DNA che, nei test su topi, ha mostrato di essere efficace e privo di effetti collaterali. Contenendo il codice per l’espressione della proteina, il vaccino stimola alcune cellule a produrre un lieve eccesso di beta-amiloide, sufficiente comunque a stimolare una reazione del sistema immunitario. Nei topi sottoposti a questo vaccino, l’accumulo di proteina beta-amiloide era inferiore del 30 per cento rispetto ai controlli in capo a quattro mesi e del 50 per cento nel giro di un anno. Da questo punto, sono ripresi anche gli studi sull’uomo. Nitsch, un ricercatore svizzero, ha sperimentato il nuovo vaccino insieme ad un gruppo internazionale. Il vaccino ha appunto l'obiettivo di impedire la formazione delle placche, che sono la causa delle morte neuronale, immunizzando il cervello dal deposito delle placche stesse. Il risultato, ad un anno, e' considerato piu' che positivo: nei pazienti vaccinati (gia' colpiti dalla malattia), infatti, si e' registrato un notevole rallentamento nella degenerazione dei processi cognitivi. In 20 pazienti su 24 del gruppo del ricercatore svizzero (l'intero studio internazionale comprende 298 pazienti) si e' inoltre registrato lo sviluppo di anticorpi contro le proteine beta-amiloidi mutate, responsabili della malattia, e un rallentamento significativo della patologia. Tre pazienti del gruppo si sono pero' ammalati di encefalite e lo studio e' stato nuovamente interrotto. L’utilizzo di anticorpi monoclinali selezionati contro regioni ben codificate (le più immunogene) della proteina amiloide sta dando risultati promettenti in diversi trias, ovviando, almeno fino a questo momento, la possibilità di indurre reazioni infiammatorie microgliali.