Nella meccanica newtoniana, per inerzia di un corpo si intende la capacità del corpo di rispondere con una maggior o minore accelerazione alle forze che agiscono su di esso. È un risultato del lavoro di Newton l'aver compreso che l'inerzia così introdotta dipende ed è proporzionale alla quantità di materia di un corpo secondo una definizione intuitiva della stessa. Anzi, un'analisi accurata dei due concetti mostra che è operativamente più semplice introdurre il concetto di massa attraverso la sua relazione all'inerzia piuttosto che al termine, molto più delicato dal punto di vista concettuale, di quantità di materia (mentre è operativamente semplice misurare l'inerzia di un elettrone a cui si applica una forza esterna, appare meno semplice e diretto dare una definizione di cosa sia la quantità di materia dello stesso). Quindi, la risposta della meccanica classica è che i due concetti coincidono.

Nella teoria della relatività ristretta il concetto di massa e inerzia si separano: l'accelerazione non è più semplicemente il rapporto tra forza esterna e una proprietà intrinseca e invariabile del corpo quale la massa. Piuttosto la variazione della velocità indotta da una forza esterna dipende sì dalla massa come misurata con esperimenti a bassa velocità ma dipende anche dalla velocità stessa del corpo. Questo fenomeno aveva portato in passato a parlare di aumento della massa con la velocità, intendendo con questo l'aumento di inerzia. A causa di alcune complicazioni tecniche indotte da questo punto di vista, nelle trattazioni moderne della relatività speciale si preferisce considerare la massa come una proprietà invariante (la massa a riposo) e introdurre una relazione più complessa di quella classica tra forza esterna e variazione della velocità. Inoltre, la relatività speciale porta a concludere che l'inerzia di un corpo dipende dal suo contenuto di energia (la famosa relazione E=mc²) dando così un colpo definitivo alla possibilità di identificare inerzia e quantità di materia.

Infine la relatività generale. Qui ci sono dei limiti alla precisione possibile in una risposta che non utilizzi gli strumenti matematici della teoria. In modo qualitativo si può dire che l'effetto della gravità viene descritto come derivante da una curvatura dello spaziotempo originata dalla distribuzione della materia ed energia e che può essere definita e osservata a partire dallo studio del comportamento delle traiettorie di corpi di prova in caduta libera inizialmente vicini. L'effetto qualitativo (se le traiettorie si avvicinano, si allontanano o restana alla stessa distanza) è indipendente dal sistema di riferimento utilizzato. Si possono anche introdurre opportune quantità che danno una misura della curvatura in modo invariante per cambio di sistema di riferimento. Ovviamente la stessa indipendenza dal riferimento non varrà per i dettagli delle traiettorie.