La validità della relazione di equivalenza fra massa ed energia secondo la relazione E=mc² non implica per fortuna che le trasformazioni da massa ad energia e viceversa avvengano spontaneamente a livello macroscopico, altrimenti non saremmo qui a parlarne! La si può verificare sperimentalmente in modo assai evidente solo nei fenomeni nucleari e subnucleari.

Per esempio, nell'interazione fra un elettrone negativo ed un antielettrone positivo, ciascuno dotato di massa a riposo m₀ e fermo rispetto al laboratorio in cui si osserva il fenomeno, si ha la sparizione di queste due particelle e la comparsa di due fotoni privi di massa, ciascuno dotato di energia m₀c²=0,511 MegaelettronVolt. In questo caso le due particelle spariscono del tutto, e si producono due fotoni privi di massa: siamo in presenza di conversione completa di massa in energia.

Nelle reazioni nucleari, sia spontanee (decadimento radioattivo) che provocate da urti (per esempio la fissione) si ha invece una trasformazione parziale di massa in energia: la massa a riposo dei prodotti della reazione è inferiore a quella dei "reagenti" iniziali: la massa mancante Δm si trasforma in energia cinetica Q dei prodotti di reazione secondo la relazione Q=Δmc². Per dare un'idea degli ordini di grandezza, in una tipica reazione di fissione di U²³⁵, Q vale circa 200 MegaelettronVolt. Siccome la variazione di massa rappresenta una frazione apprezzabile della massa iniziale, dell'ordine dell'uno per mille, la si può mettere in evidenza abbastanza facilmente, con tecniche sofisticate (per esempio la spettrometria di massa).

Anche nelle reazioni chimiche di combustione (che sono fenomeni a livello atomico) si ha lo sviluppo di calore perché la massa dei prodotti di combustione è inferiore a quella dei reagenti. In questo caso però la frazione Δm di massa che si trasforma in energia è estremamente più piccola, per cui il Q di una tipica reazione di combustione è soltanto di qualche elettronVolt. Nelle reazioni chimiche non si riesce a mettere in evidenza sperimentalmente la variazione di massa pesando i vari componenti prima e dopo la reazione. Questo è il motivo per cui a suo tempo il grande chimico Lavoisier potè affermare che, contrariamente a quanto si riteneva prima, nelle reazioni chimiche si conserva la massa totale dei componenti.

In conclusione, la relazione di equivalenza fra massa ed energia è una certezza scientifica. La conversione di massa in energia si verifica continuamente nel nostro organismo, sia in ognuna delle reazioni chimiche del metabolismo, sia nelle reazioni nucleari spontanee degli atomi radioattivi che ci portiamo dentro, come K⁴⁰ e C¹⁴. é altrettanto certo scientificamente (anche se non sappiamo perchè il mondo funzioni proprio così) che non c'è nessun pericolo per noi di sparire in un lampo perchè tutta la materia di cui siamo fatti si è trasforma in energia.