È dovuta al cambiamento della frequenza di determinati alleli all'interno di un genoma (ogni gene, l'istruzione per costruire le proteine, può essere presente con diverse forme, chiamate alleli, da cui solitamente derivano varianti delle proteine – ogni individuo può avere più di una di queste forme, nell'uomo al massimo due). Diventa particolarmente importante quando si osserva una separazione fisica di una stessa popolazione in due zone diverse, in modo tale che non sia più possibile, per motivi geografici, l'incrocio fra gli individui delle due nuove popolazioni.

In queste condizioni, entrambi i genomi all'interno delle due popolazioni neoformate accumulano mutazioni che con il passare delle generazioni possono portare a modifiche anche sostanziali dell'aspetto e alle caratteristiche degli individui. Dal momento che le mutazioni sono casuali, è estremamente probabile che siano diverse tra le due popolazioni, come lo sarà anche il risultato di questa forma di evoluzione. Inoltre, la selezione naturale agirà selezionando i genomi modificati dalla deriva genetica secondo i criteri di miglior capacità di sopravvivenza e riproduzione degli organismi.

È in questo caso che agisce la deriva genetica: la semplice divisione fisica, fa si che in certi contesti un allele diventi più frequente di un altro. Su di esso agiranno quindi tutti gli altri fattori, tra cui le mutazioni. Il risultato delle mutazioni, della deriva genetica, della selezione naturale e della prolungata separazione può essere talmente pronunciato da dare origine a nuove specie, per cui non è più possibile il reincrocio tra le due popolazioni originarie.

Queste variazioni genetiche sono molto interessanti, per chi studia l'evoluzione, poiché esistono delle zone del genoma più soggette a variazioni che possono aiutare a stabilire le relazioni fra le specie, semplicemente analizzando il DNA.