Un primo meccanismo è intrinseco all'enzima che effettua la replicazione del DNA, ossia la DNA polimerasi. Durante la replicazione del DNA, ovvero il processo di copiatura del DNA che porta alla formazione di nuove “molecole-figlie”, può succedere che venga incorporato un nucleotide sbagliato, che, se non rimosso, potrebbe dare origine a mutazione. Una delle DNA polimerasi che esistono all'interno delle cellule, oltre ad avere attività polimerizzante, ossia attività di sintesi di DNA, ha anche una cosiddetta attività di “correttore di bozze”, che serve per rimuovere gli errori di appaiamento durante la replicazione. Se questo enzima durante la sintesi di DNA aggiunge un nucleotide errato, se ne accorge, si ferma e, prima di continuare a polimerizzare, rimuove il nucleotide errato in direzione opposta.

Questo processo assomiglia all'azione del tasto “backspace” della tastiera del computer. Le singole lettere di una parola sono inserite, una dopo l'altra, in una direzione (da sinistra a destra); se viene inserita una lettera sbagliata, con il tasto “backspace” si torna indietro (da destra a sinistra, invertendo la direzione di “polimerizzazione” delle parole), si elimina la lettera sbagliata e poi si riprende a scrivere nella direzione di “polimerizzazione” (da sinistra a destra.

Oltre a questo meccanismo di correzione immediata, vi sono poi altri meccanismi cosiddetti di riparazione dei danni al DNA, che intervengono quando la molecola di DNA subisce dei danni ad opera di agenti esterni, quali agenti chimici o fisici, tra cui i raggi X o i raggi ultravioletti (UV). Un esempio di meccanismo di riparazione dei danni al DNA è la “riparazione per escissione”, che rimuove i danni causati dalla luce UV. Questo meccanismo prevede l'intervento di numerosi enzimi, che identificano il danno, lo rimuovono, risintetizzano DNA nel tratto rimasto vuoto dopo la rimozione del danno e saldano i frammenti di DNA di nuova sintesi con il resto della molecola.

Esistono malattie genetiche dovute ad alterazioni nei geni che codificano gli enzimi coinvolti nella riparazione del DNA. Una di queste malattie ereditarie è lo Xeroderma pigmentoso. Gli individui affetti non riescono a riparare i danni al DNA indotti dalle radiazioni UV della luce solare e hanno un altissimo rischio di sviluppare tumori multipli della cute nelle zone esposte al sole (raggi UV). Infatti, la mancata o incompleta riparazione dei danni al DNA può determinare un aumento nella frequenza di mutazione e può portare ad instabilità del genoma, predisponendo allo sviluppo di tumori.

Gli enzimi che effettuano la riparazione del DNA sono così importanti, da essere stati scelti nel 1994 dalla rivista Science come “molecole dell'anno”.