Ernest Rutherford osservò che le sostanze radioattive emettevano due tipi diversi di radiazioni (che chiamò raggi α e raggi β), i primi costituiti da particelle con doppia carica positiva, i secondi da elettroni con carica negativa. Più tardi si scoprì che ne esisteva anche un terzo tipo, i raggi γ, radiazioni simili ai raggi X ma più penetranti. Si scoprì anche che gli elementi radioattivi, quando emettevano radiazioni, si trasformavano in altri elementi chimici. Nel 1907 Rutherford usò le particelle α per bombardare sottili lamine d'oro allo scopo di studiare gli atomi, di cui allora si sapeva ben poco. Scoprì così che, mentre la maggior parte delle particelle α attraversava le lamine indisturbata, alcune particelle rimbalzavano all'indietro. Ne dedusse che gli atomi dovevano essere costituiti da un nocciolo duro e di dimensioni piuttosto limitate (che definì nucleo), attorno al quale doveva esserci qualcosa di molto più ampio e leggero.

Nel 1932 James Chadwick scoprì che alcune sostanze radioattive emettevano una radiazione molto più penetrante dei raggi α, costituita da particelle prive di carica elettrica che chiamò neutroni. L'anno dopo, Frédéric e Irène Joliot-Curie scoprirono la “radioattività artificiale”, ovvero che le sostanze non radioattive, una volta bombardate, diventavano a loro volta radioattive. La scoperta dei Joliot-Curie dimostrò che tutti gli elementi potevano essere resi radioattivi e accese l'interesse per questo tipo di trasformazione.

Studi più accurati furono condotti nel 1934 da Enrico Fermi e dal suo gruppo. Fermi utilizzò i neutroni che, essendo privi di carica elettrica, potevano penetrare più facilmente nei nuclei atomici, e intuì anche che rallentare i neutroni prima che colpissero il bersaglio facilitava la penetrazione. Utilizzando la paraffina come filtro, vennero così bombardati sistematicamente gli elementi della Tavola periodica, ottenendo sempre nuovi elementi radioattivi. Quello che sfuggì al gruppo di Fermi è che, nel caso degli elementi più pesanti, non si verificava una semplice trasformazione in un elemento diverso bensì una scissione del nucleo in due parti, cioè proprio quella che oggi si chiama fissione nucleare.

Gli esperimenti di Fermi catturarono l'attenzione di parecchi fisici, in particolare dell'austriaca Lise Meitner, che a Berlino coinvolse nelle sue ricerche i chimici Otto Hahn e Fritz Strassmann. Queste ricerche continuarono fino al 1938 quando la Meitner, per sfuggire alle leggi razziali, si trasferì in Svezia. Analizzando i dati raccolti con i suoi ex colleghi, la Meitner si convinse che i nuclei degli elementi bombardati con i neutroni si “spezzavano”; nel 1939, assieme al nipote Otto Frisch, pubblicò infatti un articolo in cui si affermava l'esistenza della fissione nucleare. La Meitner e Frisch intuirono anche che, in base alla conversione della massa in energia prevista da Einstein, nella fissione veniva emessa una notevole quantità di energia. Questa scoperta interessò parecchi scienziati che nello stesso anno ripeterono gli esperimenti della Meitner e dei suoi colleghi. Le conferme vennero soprattutto da Fermi (che si era già trasferito negli Usa) e dai Joliot-Curie. L'attenzione si soffermò in particolare sul fatto che, assieme alla rottura del nucleo, si liberavano anche alcuni neutroni che potevano a loro volta rompere altri nuclei: in altre parole, sul fatto che poteva verificarsi la cosiddetta reazione a catena. E poiché a ogni rottura di un nucleo si liberava energia, all'improvviso la bomba atomica apparve all'orizzonte.

Val la pena di ricordare che Leo Szilard, il fisico ungherese che assieme a Fermi nel 1939 confermò l'esistenza della reazione a catena (e che non voleva che la notizia fosse resa pubblica perché temeva che ne approfittassero i nazisti), in base a una straordinaria intuizione, già nel 1934 ne aveva prevista l'esistenza e l'aveva addirittura brevettata! Poiché, nonostante la sua opposizione, la notizia si diffuse, assieme a Eugene Wigner, anche lui ungherese, convinse Albert Einstein a scrivere la famosa lettera al presidente Franklin D. Roosevelt in cui lo invitava a finanziare gli studi sulla fissione per evitare che i nazisti arrivassero a costruire per primi la bomba atomica. In seguito Szilard partecipò al progetto Manhattan che portò alla realizzazione della bomba atomica ma, dopo la sua sperimentazione nel deserto di Alamogordo, si oppose al suo impiego contro le città giapponesi e per questo abbandonò immediatamente il progetto.