La fenilchetonuria è una delle malattie metaboliche ereditarie più comuni. È anche stata una delle prime malattie genetiche che è stato possibile curare. Nella maggior parte dei casi la fenilchetonuria è dovuta a mutazioni di un gene che quando difettoso non permette al nostro organismo di produrre un enzima che si chiama fenilalanina idrossilasi. Il deficit di questo enzima determina un aumento dei livelli dell'aminoacido fenilalanina, che non riesce ad essere metabolizzato correttamente, proprio grazie all'azione di questo enzima. Per questo motivo la fenilchetonuria è anche chiamata iperfenilalaninemia.

Il difetto è ereditario, e viene trasmesso con modalità autosomica recessiva. Questo significa che negli individui malati entrambe le copie del gene per la fenilalanina idrossilasi (sia quella ereditata dal padre, sia quella di origine materna) sono alterate. Gli individui che possiedono una copia del gene difettosa e una copia normale sono privi di ogni sintomo, ma sono portatori sani. Nascono bambini malati solo se entrambi i genitori sono portatori sani: due genitori portatori sani avranno quindi, a ogni gravidanza, una probabilità pari a 25% di avere figli affetti dalla fenilchetonuria, una probabilità pari a 50% di avere figli portatori sani, e una probabilità del 25% di avere figli sani non portatori.

A seconda della gravità del difetto di questo enzima, si possono avere quadri classici di fenilchetonuria, come pure quadri più lievi. Circa metà dei pazienti affetti presentano quadri clinici di gravità intermedia. Tutti i soggetti affetti vengono riconosciuti subito dopo la nascita, grazie a un test di screening neonatale che misura indirettamente il livello di fenilalanina nel sangue, che quando positivo viene confermato con un ulteriore esame che, questa volta, misura direttamente il livello dell'aminoacido. Oggi è possibile anche eseguire il test del DNA per riconoscere la lesione molecolare che altera il normale funzionamento del gene. Poichi la malattia è facilmente riconoscibile alla nascita, e può essere curata in maniera adeguata, di solito non sono richiesti test di indagine prenatali o di screening per il portatore sano nella popolazione.

I pazienti affetti dalle forme gravi ed intermedie della malattia richiedono sin dalla nascita, e per tutta la vita, una dieta appropriata, con la restrizione di proteine per prevenire le gravi alterazioni neurologiche che possono derivare dagli alti livelli di fenilalanina. Ciò consente a questi pazienti un corretto sviluppo cognitivo. La restrizione proteica severa può però esporre questi pazienti a deficit nutrizionali, e spesso è considerata dai pazienti e i loro famigliari un vero sacrificio.

La ricerca scientifica, dopo aver identificato e censito i difetti molecolari che portano alla malattia, si sta proprio orientando a mettere a punto trattamenti alternativi per questa malattia.

Per molte malattie metaboliche dovute a difetti enzimatici si sono ottenuti buoni risultati terapeutici con la somministrazione in grande quantità di composti che "aiutano" nella reazione enzimatica le proteine coinvolte dal difetto. Queste sostanze si chiamano cofattori e spesso sono delle vitamine. Anche per la fenilchetonuria (ma solo per le forme di media gravità), è stato possibile ottenere risultati promettenti grazie alla somministrazione di tetraidrobiopterina (il cofattore della fenilalanina idrossilasi). I bambini con forme di media gravità (ma non quelli con forma classica di malattia) mostravano dopo il trattamento terapeutico con questo cofattore una diminuzione dei livelli di fenilalanina nel sangue. Lo studio è stato di recente pubblicato sulla prestigiosa rivista medica "New England Journal of Medicine" (vol. 347, n. 26, 7 December 26, 2002) col titolo: Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild Phenylketonuria. Questo studio è stato condotto da un gruppo di ricercatori tedeschi (Ania C. Muntau, Wulf Rvschinger, Matthias Habich, Hans Demmelmair, Bjvrn Hoffmann, Christian P. Sommerhoff ed Adelbert A. Roscher).