La sintesi di ATP può essere ottenuta mediante due processi biochimici: la glicolisi anaerobia, che non necessita di ossigeno ma produce una quantità di ATP insufficiente per alcuni tipi di cellule, oppure la fosforilazione ossidativa, che ne può produrre una quantità maggiore in modo da soddisfare le necessità energetiche di cellule che svolgono attività a più alta richiesta energetica, ad esempio delle cellule del tessuto nervoso, muscolare, cardiaco, ed altri ancora.

La fosforilazione ossidativa avviene nel mitocondrio a opera di un complesso enzimatico multimerico. Questa funzione può essere alterata a causa di fattori ambientali (FANS, altre sostanze chimiche, Helicobacter Pylori, Polio Virus, ischemia, anemia) o di fattori genetici (mutazioni del DNA codificante gli enzimi utilizzati nella funzione).

I difetti sono quindi a carico del mitocondrio, e possono colpire la fosforilazione ossidativa, le deidrogenasi e gli enzimi non ossido-riduttivi. Queste funzioni compromettono la sintesi proteica mitocondriale, attivano proteasi e fosfolipasi, diminuiscono gli intermedi del ciclo di Krebs e aumentano la formazione di radicali liberi e di perossidazioni lipidiche.

Gli enzimi della fosforilazione ossidativa sono codificati da DNA mitocondriale e da DNA nucleare. Per questo motivo la trasmissione della malattie è variabile. Se la mutazione avviene a carico di DNA nucleare la trasmissione potrà essere o X-linked o autosomica recessiva, è necessario cioè che entrambe le copie del gene siano alterate per avere la malattia in quanto la presenza di un gene sano è in grado di produrre la quantità di enzima sufficiente a supplire alla necessità della cellula. Se la mutazione avviene a carico di DNA mitocondriale la trasmissione avverrà per via materna in quanto i mitocondri derivano dal citoplasma della cellula uovo.

La diminuita sintesi di ATP provoca una diminuzione dell'energia a disposizione delle cellule per le funzioni che devono svolgere. Quindi le cellule più colpite sono quelle che svolgono funzioni più energeticamente dispendiose.

Come già detto, la sintesi di ATP avviene mediante l'utilizzo di un complesso di enzimi e quindi le mutazioni possono interessare ognuno di questi enzimi, come pure gli enzimi preposti al trasporto dei metaboliti all'interno dei mitocondri. La gravità della malattia è correlata alla quantità di ATP che le cellule riescono a produrre, minore è la quantità prodotta più grave è il quadro clinico.

Le malattie ereditarie che colpiscono la produzione dell'ATP vengono raggruppate in un'unica entità: la sindrome di Leigh. Infatti originariamente si riteneva che si trattasse di una malattia unica, ma con l'aumentare delle conoscenze sulla biologia e sulla genetica della produzione di ATP sono note numerose varianti della sindrome di Leigh dovute all'enzima difettoso coinvolto (anche nel caso si tratti dello stesso enzima dipende dalla mutazione presente). Le varianti differiscono quindi anche per la gravità della malattia, oltre che, come già detto, per il tipo di ereditarietà. Ad esempio, nella sindrome di Leigh ad ereditarietà materna, l'enzima alterato è l'ATPasi 6 per la presenza di due mutazioni puntiformi all'interno del DNA mitocondriale (T9176G e T8993G), ma negli stessi punti al posto delle G possono esserci delle C ed in questo caso la malattia è meno grave.

Altri enzimi spesso responsabili della sindrome sono il deficit della citocromo ossidasi ed il deficit del complesso della piruvato deidrogenasi (PDHC) il cui DNA è di origine nucleare.